BRONHODILATATORI U LIJEČENJU KOPB-a
(Iz "Smjernice za dijagnostiku i liječenje KOPB-a")

Bronhodilatatori imaju važnu ulogu u liječenju kronične opstrukcijske plućne bolesti (KOPB), no neophodno je funkcijskim testovima (PEFR, FEV₁) dokazati prihvatljivu reverzibilnost bronhoopstrukcije. Klinički signifikantnu bronhodilataciju nakon primjene bronhodilatatora predstavlja uvećanje FEV₁ za barem 15%, ukoliko ono iznosi barem 200 ml u odnosu na ishodnu vrijednost. Izolirani i jedan test reverzibilnosti bronhoopstrukcije nije dovoljno osjetljiv za odluku o trajnom korištenju bronhospazmolitika pa ga treba češće ponavljati.

Korištenje bronhodilatatora nalazi se u svim sada dostupnim postupnicima za liječenje KOPB-a, u onom Europske respiracijske udruge, Britanske torakalne udruge te u postupniku Američke torakalne udruge. Čini se najpraktičnijim prijedlog Britanske torakalne udruge gdje se u blagom obliku KOPB-a preporuča kratkodjelujući beta₂-agonist (npr. salbutamol) ili antikolinergik (npr. ipratropij bromid) per inhalationem po potrebi. U umjereno teškom stupnju bolesti sugerira se redovno inhaliranje beta₂-agonista, ili antikolinergika ili njihove kombinacije. Tu dolazi u obzir i dugodjelujući beta₂-agonist (npr. salmeterol) ili retard pripravci teofilina. U teškom obliku KOPB-a treba trajno inhalirati kombinaciju navedenih bronhospazmolitika. Povišenje doze i korištenje nebulizatora indicirano je i u pogoršanju KOPB-a.

Bronhodilatatori su simptomski lijekovi koji povećavaju koncentraciju cAMP-a u bronhalnom glatkom mišićju, bilo stimulacijom enzima adenilat-ciklaze (beta₂-agonisti) bilo inhibicijom enzima fosfodiesteraze te antagoniziranjem adenozina na njegovim receptorima (teofilin), izazivajući relaksaciju kontrahirane glatke muskulature bronha. Osim toga u alergijskoj bronhalnoj astmi suprimiraju otpuštanje posrednika iz tkivnih bazofila. To su osnovni lijekovi za suzbijanje akutnog bronhospazma, odnosno za dugotrajnu primjenu u kliničkim oblicima bronhalne astme koje karakterizira trajna opstrukcija bronha te u KOPB-u. U bronhodilatatore prvog izbora u KOPB-u spadaju i antagonisti muskarinskih receptora poput ipratropij bromida.

Agonistima beta₂-adrenergičkih receptora pripadaju salbutamol, terbutalin, prokaterol, fenoterol, salmeterol i formoterol, tzv. selektivni bronhospazmolitici (zbog pretežne stimulacije beta₂-receptora) za razliku od tzv. neselektivnih adrenalina, izoproterenola, orciprenalina i heksoprenalina, koji podjednako potiču i beta₁ i beta₂-adrenergičke receptore.

Salbutamol postoji u obliku tableta (dnevna doza: 4x2-4 mg), 0,5%-tne otopine za primjenu s pomoću respiratora, u obliku aerosola (jedna inhalacija = 100 µg) i u obliku 0,04%-tnog sirupa za djecu. Vrijeme mu je biološkog poluživota oko 5 sati, a izlučuje se bubrezima, dijelom nepromijenjen, a dijelom kao glukoronid. Ne razgrađuje ga katehol-o-metiltransferaza, što je razlog za dugo vrijeme poluživota. Osnovna je nuspojava tremor prstiju na rukama, koji može ometati bolesnika u finijim poslovima i katkad nesanica. Bolesnici se kadšto tuže i na tahikardiju, što vrijedi i za druge selektivne bronhospazmolitike, a to dokazuje da za sada još nemamo idealni selektivni bronhospazmolitik. Češća primjena može izazvati hipokalemiju, osobito u djece.

Terbutalin je dostupan u obliku tableta (dnevna doza: 3x2,5-5 mg), supkutanih injekcija (0,5 mg/ml), 0,03%-tnog sirupa za primjenu u djece te aerosola (1 inhalacija = 0,25 mg). Vrijeme biološkog poluživota iznosi oko 7 sati. Podjednako je selektivan i jednako je snažan bronhospazmolitik kao i salbutamol. Budući da se radi o derivatu rezorcinola, ne razgrađuje ga katehol-o-metiltransferaza. Pojedinačna supkutana doza iznosi 0,25 mg, a može se ponoviti jednom do dva puta u razmacima od pola sata. I u njega su osnovne nuspojave tremor poprečnoprugastog mišićja, nesanica te u nekih bolesnika tahikardija i palpitacije. U Hrvatskoj nije registriran.

Fenoterol na tržištu postoji u obliku aerosola (1 inhalacija = 200 µg) i otopine za inhalaciju, te u kombinaciji s ipratropijem. Po strukturi je derivat rezorcinola, pa ni njega ne razgrađuje katehol-o-metiltransferaza. Po dužini djelovanja sličan je terbutalinu, a bronhodilatatorno djelovanje nakon pojedinačne doze traje oko 8 sati. Nuspojave su mu istovjetne onima u salbutamola i terbutalina.

Prokaterol se odlikuje dužim poluživotom (oko 10 sati) pa se dozira 2x1-2 tbl. od 50 µg na dan. Postoji i u obliku sirupa za djecu te aerosola.

Salmeterol je vrlo selektivan agonist beta₂-adrenergičkih receptora. Daje se u obliku inhalacije (2x50-100 µg na dan). Bronhodilatacija traje barem 12 sati nakon pojedinačne doze, pa je stoga vrlo prikladan za redovitu primjenu u dugotrajnom liječenju astme i KOPB-a. Zbog dugog djelovanja prevenira noćne i ranojutarnje astmatske napadaje. Zbog sporijeg djelovanja ne treba ga davati za suzbijanje akutnog bronhospazma. Posjeduje i protuupalno djelovanje. Čini se da ne dovodi do tahifilaksije, tj. nakon duže primjene ne smanjuje mu se bronhodilatacijsko djelovanje, što je inače problem s drugim antagonistima beta₂-receptora. Razgrađuje se hidroksilacijom te se 1 doze izlučuje mokraćom, a 3 stolicom. Dobro se podnosi, a pri većim dozama javljaju se nuspojave kao u drugih beta₂-agonista (tremor, tahikardija, palpitacije, glavobolja, hipokalemija).

Formoterol je po selektivnosti za beta₂-receptor i trajanju bronhodilatacije sličan salmeterolu; nije registriran u Hrvatskoj.

Aminofilin (teofilin etilendiamin) najpopularniji je derivat teofilina. Dostupan je u obliku intravenskih injekcija (250 mg/10 ml), intramuskularnih injekcija (500 mg/2 ml), supozitorija (360 mg u jednom supozitoriju) te običnih (100 mg) i retard tableta (350 mg). Osim toga, aminofilin se kao jedan od sastojaka nalazi u nizu kombiniranih pripravaka za oralnu primjenu zajedno s efedrinom. Međutim, u tim oralnim preparatima aminofilin je hipodoziran, a kombinacija s efedrinom ne djeluje sinergistički, nego samo povećava broj nuspojava, pa takve preparate ne treba upotrebljavati. Nepouzdana je i resorpcija aminofilina u obliku supozitorija i pri intramuskularnoj primjeni. Zbog toga aminofilin treba primjenjivati intravenski u dozi od 5 do 6 mg/kg kako bi se postigle terapijske koncentracije u krvi. Aminofilin treba injicirati polagano, tijekom desetak minuta. Ukupna intravenska doza aminofilina u 24 sata iznosi 1500 mg (6 ampula). Nakon polagane intravenske injekcije može se nastaviti s kontinuiranom infuzijom u dozi od 0,5 mg/kg/h. U pušača doza iznosi 0,7 mg/kg/h, a u kardijalno dekompenziranih ili pri oštećenju jetre 0,25 mg/kg/h. Vrlo su korisne retard tablete teofilina i aminofilina, jer se njima postižu dosta stabilne terapijske koncentracije (28-85 µmol/L ili 5-15 µg/ml). Peroralna doza u odraslih nepušača iznosi 13 mg/kg/dan, a u pušača 18 mg/kg/dan. Obično se daje podijeljena ujutro i navečer. Posebna je prednost u činjenici što dobre terapijske koncentracije retard preparata teofilina mogu prevenirati pojavu bronhokonstrikcije u ranim jutarnjim satima. Teofilin je primjer lijeka s velikim intraindividualnim i interindividualnim razlikama u farmakokinetici. Osim toga, ima usku terapijsku širinu, a bronhodilatacijsko djelovanje upravno je proporcionalno sa serumskom koncentracijom. Zbog tih činjenica preporuča se mjerenje serumske koncentracije teofilina na početku terapije, jednom na godinu ako je postignut terapijski učinak bez nuspojava, potom ukoliko se ne postigne zadovoljavajuća bronhodilatacija, te u slučaju nuspojava ili okolnosti koje bi mogle uroditi interakcijom. Tako npr. vrijeme biološkog poluživota iznosi 3-9,5 sati pa stoga, ako za to postoji mogućnost, treba kontrolirati koncentraciju u serumu, jer je to odlučujuće u individualnom titriranju doze. Dozu treba nešto povećati u pušača, bolesnika u acidozi, bolesnika koji primaju mnogo proteina u dijeti i bolesnika sa suboptimalnim koncentracijama u serumu (manjim od 28 µmol/L). S druge strane, dozu treba smanjiti u starijih bolesnika s graničnom insuficijencijom srca i jetre, u manifestnoj srčanoj insuficijenciji, u cirozi jetre, u bolesnika koji su u prethodna 24 sata već primili teofilin, u alkalozi, vrućici i toksikemiji. Klirens teofilina snizuju eritromicin, troleandomicin, ciprofloksacin, cimetidin, alopurino i propranol, a ubrzavaju ga fenobarbiton, fenitoin, rifampicin i drugi lijekovi koji induciraju mikrosomske enzime u jetri. Nuspojave teofilina su tahikardija, palpitacije, aritmije, hipotenzija, anoreksija, mučnina, povraćanje, uznemirenost, nesanica i konvulzije.

Ako je potrebna dugotrajna primjena bronhodilatatora, najsretnija je okolnost kada bolesniku dostaje samo udisanje bronhodilatatora. Dopušteno je da bolesnik sam određuje potrebu za tim oblikom lijeka, no treba ga upozoriti na to da u slučaju zakazivanja terapijskog učinka, dnevnu dozu može povećati samo na 10-12 udaha. Veće količine mogu djelovati kardiotoksično uzrokujući srčane aritmije, djelomice zbog predoziranja simpatikomimetika, a djelomice zbog udisanja potisnih plinova (ugljikovodici). Ako nije dovoljna inhalacija beta₂-agonista, jedan od tih lijekova treba dati trajno peroralno u punim dnevnim dozama kao što je prije navedeno. Pri dugotrajnoj primjeni može doći do tahifilaksije, pa tada jedan iz te skupine lijekova treba zamijeniti drugim ili potražiti uzrok zakazivanja bronhodilatatornog učinka (respiracijska upala, impaktirana sluz u dišnim putovima). U dugotrajnoj primjeni djelotvorni su i retard preparati teofilina, jer osiguravaju pouzdane terapijske koncentracije.

Ipratropij je sintetski kvaternarni N-metil izopropil derivat noratropina sa antimuskarinskim djelovanjem. Dostupan je u obliku monobromid monohidrata, u obliku aerosola za inhalaciju i otopine za nebulizaciju pomoću inhalatora. Općenito posjeduje farmakološka djelovanja slična drugim antagonistima muskarinskih receptora. Poput atropina ipratropij je neselektivni kompetitivni antagonist muskarinskih receptora (M₁, M₂, M₃) koji se nalaze u dišnim putovima. On relaksira glatku muskulaturu bronha i bronhiola blokirajući acetilkolinsku stimulaciju gvanil ciklaze, čija je posljedica smanjeno stvaranje cGMP-a. Jače djeluje na glatko mišićje bronha nego li na secernirajuće žlijezde. Osobito snažno djeluje bronhodilatacijski u većim bronhima. Čini se da stupanj bronhodilatacije ovisi o kolinergičkom parasimpatičkom tonusu. Kolinergički tonus je povišen u bolesnika s kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB). U bolesnika s KOPB-om ipratropij je, ako ne djelotvorniji, a onda jednako djelotvoran u izazivanju bronhodilatacije kao i agonisti beta-adrenergičkih receptora. Čini se da udisanje ipratropija nema znatnije djelovanje na viskoznost iskašljaja. Premda in vitro ispitivanjima ipratropij donekle, ali u manjoj mjeri od atropina, smanjuje cilijarnu aktivnost, u in vitro okolnostima ne djeluje na mukocilijarni klirens. Ipratropij pouzdano prevenira bronhospazam kojega mogu inducirati kolinergici poput metakolina i acetilkolina. On također prevenira bronhospazam izazvan nekim iritansima poput SO₂ ili dima cigarete. Niti nakon duže primjene u obliku inhalacije ne razvija se tolerancija na njegovo bronhodilatacijsko djelovanje. Nakon inhalacije doze od 36 µg u bolesnika s KOPB-om bronhodilatacija nastupa unutar 15 minuta, maksimalna je unutar 1-2 sata, uglavnom traje 3-4 sata, a u nekih bolesnika i do 6 sati.

Nakon oralne inhalacije ipratropij-bromid se u minimalnoj količini apsorbira u sistemsku cirkulaciju iz alveolarnih prostora ili iz gastrointestinalnog trakta. Distribucija ipratropij-bromida u ljudi nije u potpunosti poznata. Kvaternarni amonijevi spojevi su kompletno ijonizirani i loše su topivi u masti, pa stoga ne prodiru u CNS. Do 9% ipratropij-bromida veže se na plazmatski albumin i alfa₁ kisele glikoproteine. Nema podataka o prodiranju ipratropija kroz placentu i raspodjeli u mlijeku. Nakon i.v. primjene u zdravih osoba koncentracija ipratropija u plazmi smanjuje se bifazično. T_1/2 iznosi 2-4 sata. Točan metabolički put ipratropija nije potpuno poznat. Lijek se djelomično razgrađuje u barem osam metabolita.

Glavno indikacijsko područje za udisanje ipratropij bromida je KOPB uključivši kronični bronhitis i emfizem. Prema preporukama Europskog respiratornog društva, Britanskog torakalnog društva, te Američkog torakalnog društva udisanje ipratropij bromida spada u osnovno liječenje tog entiteta. Taj je lijek uvršten i u Hrvatske smjernice za liječenje KOPB-a. Korištenje ipratropija mora biti redovito i dugotrajno uz poštivanje ostalih mjera poput prestanka pušenja i izbjegavanje aerozagađenja. Dodavanjem beta₂-agonistima bolesnicima koji već udišu ipratropij može se postići dodatno bronhodilatacijsko djelovanje. Za razliku od KOPB-a terapijska uloga ipratropija u astmi je mnogo manje naglašena, premda u nekih bolesnika s astmom dodatka ipratropija konvencionalnoj terapiji (inhalacijski kortikosteroidi, beta₂-agonisti dugod djelovanja, teofilin) može biti od koristi. U malog broja bolesnika ipratropij može prevenirati bronhospazam kojeg je izazvao fizički napor.

U liječenju bronhospazma izazvanog KOPB-om uobičajena početna doza ipratropij bromida u obliku inhalacije iznosi 4 x 2 inhalacije dnevno (ukupno 160 µg). Ukoliko je neophodno može se dodatno udisati, no maksimalna dnevna doza ne bi trebala biti veća od 12 inhalacija. Ukoliko se ipratropij koristi pomoću nebulizatora (0,025% otopina) uobičajena doza iznosi 250-500 µg 3 ili 4 puta dnevno. U akutnom napadu mogu se inhalirati 2-3 pojedinačne doze. Inhalacija se može ponoviti nakon 2 sata.

Udisanje ipratropij bromida dobro se podnosi i povezano je s malo nuspojava. U oko 5% bolesnika s KOPB-om udisanje ipratropija može izazvati kašalj. Zabilježeni su faringitis i povećanje iskašljavanja. Može doći do nadražaja faringealne slunice, a ponekad i do osjećaja suhoće i promuklosti. Osjećaj suhoće usta, ždrijela i jezika javlja se do u 5% bolesnika. Od ostalih gastrointestinalnih nuspojava mogu se javiti mučnina, opstipacija, te izuzetno rijetko paralitički ileus. U oko 1% bolesnika javljaju se poremećaj vida i smetnje akomodacije, prolaznog karaktera. Ipratropij bromid rjeđe izaziva kardiovaskularne nuspojave od beta-agonista. Mogu se dogoditi palpitacije, bol u prsnom košu, tahikardija i ekstrasistole. Budući da ne prolazi hematoencefalnu barijeru nuspojave sa strane CNS-a, daleko su rjeđe nego li u atropina. Mogu se javiti nemir, glavobolja, umor, nesanica, parestezije, smetnje koordinacije. Opisane su reakcije preosjetljivosti (osip, angioedem, urtikartija, anafilaksija). U starijih muškaraca, premda rijetko, ipratropij može izazvati retenciju mokraće.